提高抗原肽-MHC復(fù)合物表達(dá)穩(wěn)定性的關(guān)鍵是優(yōu)化抗原肽與MHC分子的結(jié)合效率、增強(qiáng)復(fù)合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制防止其降解。以下從多個維度提出具體策略：
一、優(yōu)化抗原肽設(shè)計(jì)以增強(qiáng)與MHC的結(jié)合穩(wěn)定性
?匹配MHC等位基因的共用基序?
不同MHC分子具有特定的抗原肽結(jié)合偏好（如錨定殘基位置和類型）。設(shè)計(jì)抗原肽時應(yīng)依據(jù)目標(biāo)MHC等位基因的?共用基序?（consensus motif），選擇或修飾肽段使其在關(guān)鍵錨定位點(diǎn)（如MHC I類的P2/P9位）含有高親和力氨基酸，顯著提升結(jié)合穩(wěn)定性。
?引入穩(wěn)定化突變（Stabilized Peptide Variants）?
在不影響T細(xì)胞識別的前提下，對抗原肽進(jìn)行非天然氨基酸替換或環(huán)化修飾，可延長其與MHC的半衰期。例如，某些腫瘤抗原肽經(jīng)優(yōu)化后，與HLA-A*02:01的結(jié)合時間可延長數(shù)倍。
?篩選高親和力肽段用于疫苗或免疫治療?
利用生物信息學(xué)工具（如NetMHC、SYFPEITHI）預(yù)測病原體或腫瘤抗原中能與常見HLA分子高親和力結(jié)合的肽段，優(yōu)先用于構(gòu)建肽疫苗或T細(xì)胞療法，從而提高pMHC復(fù)合物的表達(dá)水平和持久性。
二、調(diào)控MHC分子表達(dá)與抗原加工通路
?上調(diào)MHC分子本身的表達(dá)水平?
使用表觀遺傳調(diào)節(jié)劑?：去乙酰化酶抑制劑（如TSA）、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如azacitidine）可解除MHC基因的表觀沉默，顯著提升腫瘤細(xì)胞表面MHC I/II類分子的表達(dá)。
?干擾NMD通路恢復(fù)MHC-I表達(dá)?：研究發(fā)現(xiàn)，LTO1/YAE1蛋白復(fù)合物通過無義介導(dǎo)的RNA衰減（NMD）途徑下調(diào)MHC-I表達(dá)；低劑量鐵螯合劑可抑制該通路，有效重啟MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)免疫識別。
?增強(qiáng)抗原加工與轉(zhuǎn)運(yùn)效率?
提高蛋白酶體活性（如使用IFN-γ誘導(dǎo)免疫蛋白酶體），促進(jìn)內(nèi)源性抗原降解為適合MHC I類結(jié)合的短肽。
增強(qiáng)TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體）功能，確保胞質(zhì)肽段高效轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，完成MHC I類分子加載。
?激活干擾素信號通路?
IFN-γ是調(diào)控MHC表達(dá)的核心細(xì)胞因子，可通過JAK-STAT通路誘導(dǎo)MHC I/II類分子、TAP、LMP和HLA-DM等多種抗原提呈相關(guān)基因的協(xié)同表達(dá)，全面提升抗原提呈能力。
三、利用分子伴侶系統(tǒng)促進(jìn)復(fù)合物正確組裝
?強(qiáng)化Tapasin依賴的肽加載復(fù)合物（PLC）功能?
Tapasin在MHC I類分子的肽選擇和穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。過表達(dá)Tapasin或其功能類似物可提高低親和力肽段的加載效率，減少空載MHC的降解。
促進(jìn)HLA-DM介導(dǎo)的CLIP替換?
在MHC II類途徑中，HLA-DM催化恒定鏈（Ii）殘留片段CLIP的移除，幫助高親和力外源性肽段結(jié)合。增強(qiáng)HLA-DM活性有助于形成更穩(wěn)定的抗原肽-MHC II復(fù)合物。
四、抑制腫瘤或病毒感染中的免疫逃逸機(jī)制
許多腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC表達(dá)逃避免疫監(jiān)視。針對這些機(jī)制進(jìn)行干預(yù)可間接提升pMHC穩(wěn)定性：
阻斷病毒蛋白（如HPV E5、HIV Nef）對MHC轉(zhuǎn)運(yùn)的干擾；
恢復(fù)β2-微球蛋白（β2m）表達(dá)，修復(fù)MHC I類分子結(jié)構(gòu)完整性；
聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1抗體），在恢復(fù)MHC表達(dá)的同時激活T細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。